Das “Nedd4family interacting protein 1”, kurz: Ndfip1, ist ein
Protein, dessen einzige bekannte Funktion darin besteht, dass es Nedd4 bindet. Nedd4 ist eine E3 Ubiquitin-Ligase vom Typ HECT. In einer Studie von Paula M. Oliver und ihrem Team von der
University of Colorado wurde gezeigt, daß Mäuse, denen das Ndfip1 fehlte, starke Entzündungen der Haut und der Lunge entwickelten und frühzeitig starben. Ihr Zustand lag an einem Defekt in den
Ndfip1-negativen T-Zellen. Diese Zellen wurden aktiviert, vermehrten sich und nahmen den T-Helfer 2 (Th2) Phänotyp sehr viel bereitwilliger an, als die Ndfip1-positiven T-Zellen.
Dieser Phänotyp ähnelt denen der Mausmutante Itchy, was nahelegt daß Ndfip1 die Funktion von Itch, einer Ubiquitin-Ligase,
beeinflußt.
Die Forschergruppe zeigte, dass T-Zellaktivierung sowohl die Nfdip1-Expression fördert, als auch seine Assoziation mit
Itch. In Abwesenheit von Ndfip1 wird die Halbwertszeit von JunB nach T-Zellaktivierung verlängert. Deshalb muß in Abwesenheit von Ndfip1 Itch inaktiviert sein, so daß sich JunB anhäuft. Als
Resultat produzieren die T-Zellen Th2 Zytokine und fördern Th2-vermittelte Entzündungskrankheiten.
Quelle:
Paula M. Oliver et al.: Ndfip1 Protein Promotes the Function
of Itch Ubiquitin Ligase to Prevent T Cell Activation and T Helper 2 Cell-Mediated Inflammation, Immunity, Vol 25, 929-940, December 2006
Malariainfektionen beginnen mit dem Stich einer Mücke, durch den Sporozoiden in die Haut injiziert
werden. Die Parasiten gelangen in die Blutbahn und erreichen schließlich die Leber, in deren Zellen sie sich zur Exoerythrozytischen Form (EEF) entwickeln. Eine Immunisierung mit radioaktiv
bestrahlten Sporozoiten führt bei Nagetieren, Affen und Menschen zu einem stabilen Schutz gegen Malaria. Die Wirkung kommt von einem Hervorrufen von Antikörpern durch das Circumsporozoitenprotein
(CS).
Es inhibiert Sporozoiteninfektiösität und aktiviert T-Zellen, die die EEF zerstören.
Um die Rolle von Nicht-CS Antigenen in diesem Impfschutz zu untersuchen, wurden von Kota Arun
Kumars Gruppe an der University School of Medicine (New York, USA) CS-transgene Mäuse erstellt, die CS T-Zellepitope tolerierten. In Abwesenheit von T-Zell-abhängiger Immunantworten zu CS wurde
der Schutz durch die Immunisierung mit 2 Dosen bestrahlter Sporozoiten stark verringert. Obwohl hunderte von anderen Plasmodiumgene in Sporozoiten und der EEF exprimiert werden, ist CS ein
dominantes, schützendes Antigen. Trotzdem konnte mit 3 Dosen bestrahlter Sporozoiten auch Immunität bei den Mäusen erreicht werden.
Quelle:
Kota Arun Kumar et al.: The circumsporozoite protein is an immunodominant protective antigen
in irradiated sporozoites, Nature 444, 937 - 940
Primäre entzündungsfördernde Cytokine wie zum Beispiel IL-1,
spielen eine entscheidende Rolle bei Multipler Sklerose und bei ihrem Tiermodel experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). Sie könnten deshalb ein passendes therapeutisches Ziel
sein.
Roberto Furlan und seine Kollegen vom San Raffaele Scientific Institute in Mailand haben vor dieser Studie schon die Abgabe
entzündungshemmender Cytokine innerhalb des zentralen Nervensystems (ZNS) durch Injektion non-replikativerHSV-1-abgeleiteter Vektoren eingeführt. Mit Hilfe eines HSV-1-abgeleiteten Vektors, der das Gen des Antagonisten von Interleukin-1-Rezeptor IL-1ra
trägt sollte die Gabe dieses physiologischen Antagonisten des entzündungsfördernden Cytokins IL-1 bei C57BL/6 Mäusen mit EAE auf seine therapeutische Effizienz untersucht werden.
Die IL-1ra Gentherapie ist vorbeugend effektiv, indem sie den Ausbruch von EAE um beinahe eine Woche verzögert (22,41,4 Tage nach der Immunisierung, aber 15,92,1 bei den
Kontrollmäusen). Die Heftigkeit der Krankheit wird auch verringert.
Die Besserung des EAE-Verlaufs wurde mit einer reduzierten Anazahl an Makrophagen im ZNS und in einem verringerten Maß an mRNS für
entzündungsfördernde Cytokine im ZNS assoziiert. Diese Ergebnisse weisen auf eine hemmende Aktivität von IL-1ra auf die Effektorzellenbildung hin, da die antigenspezifische periphere
T-Zell-Aktivierung und T-Zellenbildung im ZNS unbeeinflußt bleibt.
Daher könnte eine lokale IL-1ra Gentherapie eine therapeutische Alternative zur Hemmung der immunbedingten Demyelinisierung des ZNS
bieten.
In Studien zeigte sich, dass ein
Paar Nukleosom-bindende Proteine, welche im Wesentlichen eine gleiche Modulationsaktivität sowie nahezu gleiche Nukleosom-Bindungseigenschaften vorweisen auf die Promotor-Chromatinarchitektur
unterschiedliche Rollen bei der Gentranskription und somit für die finale Genexpression in vivo spielen.
Die von den Wissenschaftlern der
amerikanischen Cornell Universität erforschten Eiweiße waren Histon H1 und PARP-1 (Poly(ADP-Ribose) Polymerase-1).
Die Forscher fanden heraus, dass
die zwei Faktoren an vielen RNS Polymerase II-transkribierten Promotoren ein wechselseitiges Muster ihres Chromatin-Bindungsverhaltens vorweisen: PARP-1 war mehrfach effektiv an den Promotoren
gebunden, unterdessen die Bindung des Histons H1 verringert wurde. Die gleichzeitig transkribierten Gene konnten mit dem Muster
in Verbindung gebracht werden. PARP-1 scheint H1 auch aktiv von einigen der von PARP-1 stimulierten Promotoren auszuschließen. Die Resultate der Studie weisen auf eine funktionelle Interdependenz
zwischen Histon H1 und PARP-1 hinsichtlich der Nukleosombindung.
While the signal transduction is often amplified at the same time the signal by an activated protein molecule in turn can activate multiple effectors molecules. For example,
one activated by a photon Rhodopsin molecule (the photoreceptors in the retina, vision is responsible for the turn) up to 2000 Transducin molecules. Particular importance is attached to the
second messengers, are the secondary messengers of cell metabolism. Known examples are cyclic adenosine monophosphate (cAMP), cyclic
guanosine monophosphate (cGMP), Inositol triphosphate (IP3), diacylglycerol (DAG) and calcium ions (Ca2 +). They represent intermediate signal transduction and may in turn activate various
signaling pathways. They are therefore suitable as interfaces for different signal transduction pathways and play in the
exploration of signal transduction a major role. The many signal transduction pathways are interlinked with antibodies and in addition to
cell-specific responses. Cytosolic receptors, such as the steroid receptors, retinoid, and the soluble guanylyl cyclase, the primary targets of steroids, retinoid and small, soluble gases such as
nitric oxide (NO) and carbon monoxide (CO), which happen due to their lipophilicity and their low molecular size the cell membrane can. Activation of steroid receptors, for example, leads to the
formation of a receptor for that act by binding to a response element, such as sterol response element (SRE) on the DNA itself as transcription factors.
